革命性的胰腺癌新药，将晚期患者的生存期整整翻了一倍，死亡风险降低60%。

　　当数据在ASCO年会上公布后，全场掌声雷动。这对胰腺癌治疗意味着什么？“医学界”请教了肝胆胰外科专家。

　　撰文 | 凌  骏

　　什么样的抗癌药配得上“革命性”？上周在芝加哥举办的ASCO年会上，打断演讲的42秒全场掌声说明了一切。

　　当日，胰腺癌口服新药daraxonrasib的数据出现在大屏幕上，经过治疗的晚期胰腺癌患者，死亡风险降低60%，生存期整整翻了一倍。“这42秒，并不在我的演讲计划里。”掌声平息后，演讲者、美国丹娜-法伯癌症研究所的布莱恩·沃尔平教授即兴说道。

　　数据公布后，全场站立欢呼，吹口哨，呐喊，这一幕在胰腺癌治疗领域从未出现过。

　　“我从事胰腺癌治疗16年，看到这个结果时，我真的哭了。”美国亚利桑那大学癌症中心肿瘤学系主任Rachna Shroff在ASCO现场说道。

　　胰腺癌被称为“癌症之王”，生存率极低。过去20年来，胰腺癌的治疗都未有重大突破，治疗手段少，疗效也极其有限。

　　“最近，很多同行都和我分享了相关消息，非常令人振奋。”浙江大学医学院第二附属医院副院长、肝胆胰外科主任医师丁元告诉“医学界”，无论是疗效数据还是覆盖人群，若该药最终能在真实世界临床应用进一步验证其疗效，或将开启胰腺癌治疗的一个新时代。

　　生存期翻一倍，死亡风险下降60%

　　在人类抗击胰腺癌的历史进程中，本届ASCO大会也许会载入史册。

　　作为最具侵袭性的癌症之一，胰腺癌恶性程度高，患者平均生存期仅为诊断后6个月，5年生存率约5%～10%。此外，胰腺癌起病隐匿，约80%的患者确诊时已处于晚期，可能出现全身转移，五年生存率不足3%。

　　此次在会上发布的，是daraxonrasib完整的III期临床试验数据，研究同步发布在《新英格兰医学杂志》，针对的是最为绝望的、一线治疗失败后的500名晚期转移性胰腺癌患者。

　　他们被随机分配到daraxonrasib组或标准化疗组，结果显示，在所有数据上，相比于目前临床的标准疗法，daraxonrasib均展现出前所未有的成功。

　　经daraxonrasib治疗的患者，中位总生存期为13.2个月，而传统的化疗组仅为6.7个月，daraxonrasib将死亡风险降低了60%；

　　中位无进展生存期上，daraxonrasib为7.2个月，化疗组为3.6个月；客观缓解率上，daraxonrasib组31.6%的患者肿瘤缩小或消失，化疗组为11.2%。

　　随着肿瘤的缩小，患者的生活质量也得到大幅提高。研究中，daraxonrasib组的疼痛症状恶化的中位时间为9.2个月，化疗组仅为3.8个月。

　　副作用上，daraxonrasib≥3级的副作用发生率为43.6%，低于化疗57.5%，患者的停药率为1.2%，远低于化疗组的11.2%。

　　“这是几十年来，最具突破性的胰腺癌研究成果之一。”英国《卫报》评价道。ASCO首席医疗官Julie Gralow则形容：“它已经不是一次本垒打，而是一记满贯全垒打。”

　　研究人员表示，许多患者在数据分析结束后，仍在继续服⽤daraxonrasib，这意味着后续⽣存优势数据还会进⼀步扩⼤。

　　胰腺癌治疗的里程碑

　　要理解daraxonrasib产生的深远影响，首先要回到胰腺癌治疗本身。

　　根据我国国家癌症中心2024年发布的全国癌症报告，2022年我国胰腺癌新发病例约11.9万例，死亡约10.6万例。

　　丁元告诉“医学界”，长期以来，胰腺癌的主要治疗手段是手术和化疗。对于不可切除胰腺癌，医生会根据具体情况，评估能否通过新辅助治疗等手段，争取手术机会。而对于转移或复发转移的胰腺癌患者，化疗是为数不多能够延长患者生存的治疗方式。

　　然而，即便是可手术的胰腺癌患者，术后的复发率也一直居高不下。至于化疗方案，尽管取得了一定进展，但始终没有重大突破。患者不仅生存获益有限，还得忍受疲劳、恶心呕吐或骨髓抑制导致的一系列副作用。

　　就连在其他癌种中势如破竹的免疫疗法，遇到胰腺癌也作用有限。“可以说，整个学界都在等待一个能一扫胰腺癌病魔阴霾的全新疗法。”丁元说。

　　正是在这样的背景下，学界将目光瞄向一个关键基因——RAS。RAS基因突变是胰腺癌最主要的致癌驱动因素，超过90%的胰腺癌患者携带这一异常。

　　“尽管靶点明确，RAS的成药性较差，抑制剂与之结合后容易发生脱落。同时RAS突变种类众多，目前已有的靶向药仅适用于极小一部分患者，且尚未获批胰腺癌适应证。”丁元说。

　　这些难题困扰了一代代科学家，直到daraxonrasib“横空出世”。

　　作为一种全新的泛RAS抑制剂，daraxonrasib通过三复合物机制（tri-complex），先招募了一种分子伴侣蛋白，进而与RAS结合，几乎能覆盖所有突变类型的胰腺癌患者。

　　同时，丁元解释道，若将RAS靶点比喻成一个“开关”，传统的RAS抑制剂仅能和OFF状态下的RAS结合，并将其锁定在非活性状态，对于ON的RAS靶点缺少特异性的结合。

　　“而daraxonrasib针对的是RAS（ON），即结合开启状态下的‘开关’，这从源头上限制了RAS这一促癌因素，提高了药物靶向性，减少了脱靶效应，也降低了对正常细胞中RAS的影响。”丁元说。

　　更重要的是，daraxonrasib的成功，为整个RAS靶向治疗领域打开了一扇窗。

　　此前，学界对RAS抑制剂的探索，长期局限于单一突变位点。2021年和2022年，先后获FDA批准的sotorasib、adagrasib，均只针对KRAS G12C这一特定突变——而在胰腺癌中，携带G12C突变的患者不足2%。

　　daraxonrasib则证明了：泛RAS抑制是可行的。“其他制药公司，也能从这项突破中吸取经验，未来可能还会开发出疗效更佳、副作用更少的类似药物。”daraxonrasib的研究人员表示。

　　将开启胰腺癌治疗新时代

　　早在去年12月，《自然·医学》就预测，daraxonrasib研究将成为“2026年将重塑人类医学的临床试验”。

　　2025年，FDA授予daraxonrasib突破性疗法认定、孤儿药认定。今年4月28日，研发企业向FDA申请，希望能让既往治疗失败的转移性胰腺癌患者，不参与临床试验，也能提前用上药——FDA仅用了两天，就批准这一决定。

　　“过去，我们在临床中碰到进展期的胰腺癌患者，都会觉得很遗憾，因为确实没有太多办法能帮到他们。”丁元对“医学界”感慨道。但情况或许很快会发生改变。

　　“这将是历史上第一个，对大多数胰腺癌患者有效的靶向疗法。”参与研究的科罗拉多大学医院肿瘤医生Wells Messersmith称。

　　目前，daraxonrasib已获选纳入“专员国家优先券”项目，这一机制专为符合国家卫生优先级的疗法设立，可显著压缩审批周期。在上周的ASCO上公布数据后，企业表示，将尽快向FDA及全球监管机构提交上市申请。

　　据了解，除了针对晚期胰腺癌患者的二线治疗，daraxonrasib还在同步开展3项临床试验，包括联合化疗，用于一线治疗转移性胰腺癌患者；可手术胰腺癌患者的术后辅助治疗，以及将适应证扩展至RAS突变的非小细胞肺癌。

　　丁元认为，尽管daraxonrasib对于胰腺癌治疗，目前仍存在一定的未知数，比如在情况更复杂、患者数量更庞大的真实世界应用中，它能否复制临床试验中相似的优异疗效，又是否会出现尚未被发现的、严重的副作用等。

　　但无论如何，“它为胰腺癌的治疗注入了一针‘强心剂’。一旦最终获批，可能改写胰腺癌治疗的全球指南”。

　　“daraxonrasib的积极结果，激励了全球更多研究同步加速推进。未来，手术、化疗、靶向、免疫……这些不同技术路线的疗法，也可能相互结合，形成新的方案，最终让胰腺癌患者实现更长期、更高质量的生存。”丁元说。